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辽宁省人群尿道下裂DGKK基因多态性的研究讨论

    由于尿道下裂的发生存在家族聚集现象,Wang等的研究表明患者一级、二级、三级亲属的危险比分别为11.6%、3.27%和1.33%。故经典遗传模式方面的研究一直是近年来的热点,根据其分别作用阶段,可分为:

 

  1、性别决定基因:Y染色体性别决定区基因(sex-determiningregionYgene,SY)、SYbox9(SOX9)、肾母细胞瘤相关基因-1(Wilms‘tumor1gene,WT1)等;

 

  2、雄激素作用相关基因:5a还原酶基因、MAMLD1基因雄激素受体基因等。其中,性别决定基因的突变,常导致严重的性腺分化异常。雄激素作用相关基因的突变常导致尿道下裂在内的性腺发育异常。

 

  DGKK基因编码人类2型DGKK,而DGKK主要调节甘油二脂和磷脂酸之间的平衡,因此其在信号转导方面起到了重要的作用。尽管DKGG在以前的研究中并不认为和尿道下裂的发生有关,但由于研究表明X染色体所在的连锁不平衡区域只有DGKK基因覆盖,所以认为DGKK是尿道下裂的易感基因。由于尿道下裂只在远端和中端型尿道下裂中表现出明显家族聚集现象,所以vanderZanden等为了避免该明显的异质性病因,其并未收集近端型尿道下裂的病例进行分析。而在其后续实验中证实了DKGG的突变与近端型尿道下裂关联性较低,P值分别为0.348(rs1934179)和0.565(rs7063116),该结果也从侧面证实了远端和中端型尿道下裂与近端型尿道下裂可能存在不同的病因学机制。

 

  总之,位于X染色体的DGKK基因是尿道下裂发生的高危基因,尤其是在远端型尿道下裂中可能存在更明显的作用。Carmichael等在高加索人群中针对DGKK基因的27个SNP位点的研究发现:

 

  1、在轻度和中度尿道下裂中,有15个SNP的P<0.05,其中2个的O值小于1,其他13个SNP的O值均在1.3~1.8;在重度尿道下裂中,27个SNP的O值均接近1,P均>0.05,该结果与vanderZanden等的研究结果类似。

 

  2、由于SNP存在连锁不平衡,单倍型分析发现两个单倍域,其中含有8个SNP的单倍域会增加3~4倍患尿道下裂的风险。

 

  在本研究中,结果显示的2个国内未报道的SNP位点与中国人群中的中远端型尿道下裂中存在关联,但与近端型尿道下裂关联性不大。这与目前已报道的在高加索人群中的研究结果存在差异。产生上述结果的主要原因是:

 

  1、DGKK基因可能在中国人群和高加索人群中都是影响尿道下裂发生的主要候选基因。高加索人群中近端型尿道下裂可能与rs1934179和rs7063116突变相关,而中国人群中中远端尿道下裂与rs1934179和rs7063116突变相关,进一步证实了中远端型尿道下裂与近端型尿道下裂可能存在不同的病因学机制,而且同一基因在不同人群中的作用机制可能存在差异。

 

  2、本研究中仅选择研究了2个已知的SNP位点,存在一定局限性,当前尚缺乏对DGKK基因进行的深入研究,未来需再进一步扩大SNP的检测数量以及其蛋白功能的研究,有利于进一步明确中国人群尿道下裂的发生与DGKK基因的关联性。

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